Planejamento in silico e síntese de derivados de a e b amirinascom atividade antileishmania
Carregando...
Data
Autores
Orientador(es)
Coorientador(es)
Membros da banca
Guido, Rafael Victorio Carvalho
Koolen, Hector Henrique Ferreira
Koolen, Hector Henrique Ferreira
Pós-Graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Federal do Amazonas
Tipo
Direito de acesso
DOI
Resumo
As leishmanioses são um grupo de doenças tropicais negligenciadas causadas por
diferentes parasitas do gênero Leishmania. Estas doenças são endêmicas em 98 países e
afetam de 12 a 15 milhões de pessoas no mundo anualmente. Os tratamentos atuais
apresentam muitos efeitos colaterais, tempo de utilização prolongado e muitas vezes falha
terapêutica. Devido a este panorama, existe a necessidade de buscar substâncias com
potencial antileishmania. Uma abordagem moderna de descoberta de fármacos consiste
na utilização de métodos computacionais como o docking molecular, que permite
selecionar moléculas com maior probabilidade de se obter resultados experimentais
positivos. Triperpenos pentacíclicos têm sido relatados como moléculas potenciais
antileishmania. Apesar disso, os triterpenos α e β amirinas têm sido pouco investigados.
Nesse estudo foi realizado um planejamento racional e desenho de derivados utilizando
como esqueleto base os triterpenos α e β amirinas. Todas as modificações foram em torno
do C-3 que está funcionalizado com um álcool. A primeira série de derivados consistem
em sulfonamidas de cadeia n-alquílica e sulfonamidas arílicas orto e para substituídas. A
segunda série de derivados consistem em heterociclos de 5 membros, fundidos ao
esqueleto principal. As estruturas desenhadas foram convertidas em formato 3D e
otimizadas. Foi utilizada a enzima CYP51 de Leishmania infantum (PDB: 3L4D) e o
programa GOLD para realização do docking molecular. Foram selecionados seis
derivados da série de sulfonamidas alquílicas (3/4, 5/6 e 9/10), oito derivados da série de
sulfonamidas arílicas (21/22, 29/30, 41/42 e 45/46) e oito derivados da série de
heterociclos (55/56, 59/60, 61/62 e 63/64), que apresentaram melhor perfil de interações
químicas e energia livre de ligação. Os derivados apresentados em pares correspondem
aos isômeros α e β. Para síntese dos derivados foram utilizados os triterpenos α e β
amirinas extraídos e purificados da resina de Protium sp. Para a síntese da série de
sulfonamidas arílicas foi utilizado o intermediário 3-amino α e β amirina que foi tratado
com diferentes cloretos de sulfonila para obtenção dos derivados 29/30 (4-
acetamidobenzeno sulfonamida de α e β amirina), 41/42 (4-nitrobenzeno sulfonamida de
α e β amirina), 45/46 (4-clorobenzeno sulfonamida de α e β amirina) com rendimentos
que variaram entre 45 – 71 %. Todos os derivados sulfonamidas obtidos são inéditos na
literatura. Para a série de heterociclos foi utilizado o intermediário 2-bromo-3-oxo α e β
amirina, que foi condensado com diferentes nucléofilos. Foi o obtido o derivado 63/64
(derivado aminotiazol α e β amirina), com rendimento de 99%, um exemplo de
modificação molecular já reportado em outros triterpenos, porém é a primeira vez inserido
em α e β amirinas. O presente estudo utilizou metodologias computacionais aliadas a
métodos de planejamento racional, visando a seleção e semissíntese de moléculas com
atividade biológica antileishmania. As moléculas sintetizadas nesse trabalho serão
encaminhadas para avaliação biológica para confirmação do seu potencial como
fármacos.
Abstract
Leishmaniasis is a group of neglected tropical diseases caused by different parasites of
the Leishmania genus. This diseases is endemic in 98 countries and affect 12 to 15 million
people worldwide annually. Current treatments show many side effects, prolonged use
time and often therapeutic failure. Due to this scenario, there is a need to seek substances
with antileishmania potential. A modern approach to drug discovery consists of using
computational methods such as molecular docking, which allows the selection of
molecules most likely to obtain positive experimental results. Pentacyclic triterpenes have
been reported as potential antileishmania molecules. Despite this, the α and β amyrin
triterpenes have been poorly investigated. In this study, rational planning and design of
derivatives were carried out using base skeleton the triterpenes α and β amyrins. All the
modifications were around the C-3 which is functionalized with an alcohol. The first
series of derivatives consist of n-alkyl chain sulfonamides and ortho- and para-substituted
aryl sulfonamides. The second series of derivatives consist of 5-membered heterocycles,
fused to the main skeleton. The designed structures were converted into a 3D format and
optimized. The CYP51 Leishmania infantum enzyme (PDB: 3L4D) and the GOLD
program were used to perform molecular docking. Six derivatives from the series of alkyl
sulfonamides (3/4, 5/6 and 9/10), eight derivatives from the series of aryl sulfonamides
(21/22, 29/30, 41/42 and 45/46) and eight derivatives were selected of the series of
heterocycles (55/56, 59/60, 61/62 and 63/64), which presented a better profile of chemical
interactions and free energy binding. The derivatives presented in pairs correspond to the
isomers α and β. For the synthesis of derivatives, the triterpenes α and β amirins were
extracted and purified from the resin of Protium sp. For the synthesis of the aryl
sulfonamide series, the intermediate 3-amino α and β amirine was used, which was treated
with different sulfonyl chlorides to obtain derivatives 29/30 (4 / acetamidobenzene
sulfonamide from α and β amirine), 41/42 (α and β amirine 4-nitrobenzene sulfonamide),
45/46 (α and β amirine 4-chlorobenzene sulfonamide) with yields that varied from 45 to
71%. All sulfonamide derivatives obtained are unprecedented in the literature. For the
series of heterocycles, the intermediate 2-bromo-3-oxo α and β amirine was used, which
was condensed with different nucleophiles. The derivative 63/64 (aminothiazole
derivative α and β amirine) was obtained, with 99% yield, an example of molecular
modification already reported in other triterpenes, however it is the first time inserted in
α and β amirines. The present study contributed to the application of computational
methodologies combined with methods of rational design, aiming at the semisynthesis of
molecules with biological activity antileishmania. The molecules synthesized in this work
will be sent for biological evaluation to confirm their potential as drugs.
Descrição
Palavras-chave
Termo controlado
Leishmaniose - Tratamento; Produtos naturais
Objetivos de Desenvolvimento Sustentável (ODS)
Citação
SERRÃO, Carlos Klinger Rodrigues. Planejamento in silico e síntese de derivados de a e b amirinascom atividade antileishmania. 2021. 148 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal do Amazonas, Manaus (AM), 2021.
Avaliação
Revisão
Suplementado Por
Referenciado Por
Licença Creative Commons
Exceto quando indicado de outra forma, a licença deste item é descrita como Acesso Aberto